Immunopathologie et immunothérapie du diabète de type I
Heure de publication:
2023-01-10
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune complexe médiée par les lymphocytes T, qui entraîne la destruction des cellules β des îlots pancréatiques et une insuffisance de sécrétion d'insuline. Avant la découverte de l'insuline en 1921, les patients atteints de DT1 mouraient dans un délai d'un à deux ans après le diagnostic ; cependant, depuis la découverte et la production à grande échelle de l'insuline, le DT1 n'est plus une maladie incurable. Pourtant, au fil du temps, de nombreux patients continuent de souffrir de complications, notamment des maladies cardiovasculaires, rétinopathies, neuropathies et maladies rénales.
Le diabète de type 1 (T1D) résulte d'un risque génétique associé à des déclencheurs environnementaux, et est le résultat cumulatif de la réaction des cellules B et T contre les cellules β elles-mêmes ainsi que de leurs produits. L'évolution clinique du T1D peut être divisée en trois stades : le premier stade se caractérise par la présence de deux ou plusieurs auto-anticorps pancréatiques normoglycémiques ; le deuxième stade est marqué par une auto-immunité pancréatique avec deux ou plusieurs anomalies glycémiques ; le troisième stade correspond au diagnostic clinique du T1D symptomatique.
À la suite d'expériences réussies menées sur un modèle de rat diabétique de type 1, les premières tentatives d'immunorégulation ont inclus l'utilisation de cyclosporine, un inhibiteur de la calcineurine. Parmi les 30 patients traités dans les 6 semaines suivant le diagnostic, 16 ont retrouvé des niveaux normaux de peptide C et sont devenus des patients non dépendants à l'insuline — un résultat sans précédent. Le traitement combiné de corticostéroïdes avec une administration quotidienne de thiopurine chez les nouveaux cas de diabète de type 1 a également montré des effets bénéfiques. Bien que ces approches n'aient pas été retenues en raison des effets secondaires, ces essais demeurent importants pour démontrer le potentiel de l'immunorégulation dans le diabète de type 1.
Depuis lors, de nombreuses recherches en immunothérapie visent à réduire le nombre de cellules immunitaires clés impliquées dans le processus pathologique ainsi qu'à limiter la perte des cellules β productrices de cytokines. Certaines immunothérapies non spécifiques aux antigènes ont même réussi à ralentir le développement du diabète de type 1, faisant ainsi preuve d'un fort potentiel.
Immunopathologie du T1D
La génétique, l'âge et la spécificité antigène-anticorps sont tous des facteurs de risque du diabète de type 1 (T1D). Parmi les facteurs de prédisposition figurent une réponse accrue des cellules T et B aux antigènes pancréatiques, une altération de la régulation immunitaire ainsi qu'une inflammation congénitale anormale qui perturbe la régulation immunitaire et l'homéostasie.
La génétique est un facteur clé dans la pathogénie et l'évolution du diabète de type 1.
Bien que 85 % des patients atteints de diabète de type 1 (T1D) n'aient pas d'antécédents familiaux, il existe des preuves solides indiquant que des facteurs génétiques contribuent à la susceptibilité au T1D. Ces preuves génétiques proviennent à la fois d'études portant sur les antécédents familiaux et d'études d'association pangénomique (GWAS). Dans les familles où un membre est atteint de T1D, le risque cumulatif à vie pour les frères et sœurs est en moyenne de 6 à 7 %, alors que dans la population générale, ce risque est de 0,4 %. De plus, chez les jumeaux identiques, le risque de développer le T1D dépasse 70 %.
La région HLA située sur le bras court du chromosome 6 représente 50 % des associations génétiques avec le diabète de type 1 (T1D). Cette région HLA correspond au complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et code pour des récepteurs à la surface cellulaire qui présentent les antigènes aux lymphocytes T. Pour le T1D, les allèles HLA-II, notamment HLA-DR et HLA-DQ, montrent la plus forte association avec les génotypes à risque élevé DR3-DQ2 et DR4-DQ8, ainsi qu'avec le génotype protecteur DQ*0602. Plus précisément, les patients atteints de T1D sont porteurs d'HLA-DR3, DQB1*0201 (DR3-DQ2), ou de DR4, DQB1*0302 (DR4-DQ8). En outre, les études GWAS ont identifié plus de 60 polymorphismes mononucléotidiques (SNP) situés en dehors de la région HLA et associés à la susceptibilité au T1D.
Étiologie
Avec l'augmentation de l'incidence du diabète de type 1 (T1D), la contribution des haplotypes HLA à haut risque diminue, ce qui indique que la génétique seule ne suffit pas à déclencher le développement du T1D. Les infections virales intestinales et la prise de poids rapide durant la petite enfance constituent tous deux des facteurs de risque. Le microbiote intestinal est également considéré comme un facteur de risque ; un manque de diversité microbienne et/ou des modifications du microbiote semblent augmenter le risque de T1D.
Immunopathologie
Des études montrent que certaines caractéristiques immunitaires associées au diabète de type 1 (T1D) sont présentes en permanence tout au long de l'évolution de la maladie, tandis que d'autres ne se manifestent qu'à des stades spécifiques de la maladie. Une réduction de la réponse des cellules T CD4+ conventionnelles à l'IL-2, une expansion des cellules B transitoires et une augmentation de la fonction cytotoxique des cellules NK sont des exemples de caractéristiques immunitaires stables observées dès l'apparition initiale d'un seul autoanticorps, et elles persistent tout au long de l'évolution de la maladie. En revanche, une augmentation de la fréquence des cellules T folliculaires auxiliaires et des cellules T auxiliaires périphériques est acquise au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, après l'instauration d'une perturbation immunitaire stable. Par ailleurs, une résistance accrue des cellules T effectrices à la suppression médiée par les régulateurs T ainsi qu'une différenciation plus avancée des cellules NK constituent des caractéristiques immunitaires acquises, apparaissant durant la phase de transition vers le diabète clinique manifeste.
De manière similaire, une réponse renforcée des lymphocytes T à l'IL-6 ainsi qu'une expansion des lymphocytes B non réactifs ont également été observées, mais uniquement après le déclenchement clinique de la maladie. Fait intéressant, la réponse des lymphocytes B aux signaux de l'IL-21 ou du BCR est dynamique : elle est amplifiée chez les sujets à haut risque présentant des autoanticorps positifs, tandis qu'elle est atténuée chez les patients ayant reçu un diagnostic clinique et confirmé de diabète de type 1. La fréquence des lymphocytes B non réactifs est elle aussi dynamique : elle diminue avant le début de la maladie et augmente chez les patients atteints de diabète de type 1. Ainsi, certaines modifications immunitaires pourraient survenir au moment du début de la maladie ou à proximité de ce moment, influençant ainsi le risque global de développer la maladie.
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